談美國GMO管理規範之修法趨勢－從「全有全無」到「多階分級」許可管理之制度轉換
本文為「經濟部產業技術司科技專案成果」
美國監管醫療用基因檢驗之法制與實務趨勢 資訊工業策進會科技法律研究所 2020年03月25日 壹、事件摘要 精準醫療多搭配基因檢驗技術的研發與應用，以幫助醫師針對個體提供精確的診斷及治療服務。以美國現況而言，許多新的醫學檢驗技術在各實驗室中研發，且迅速發展至臨床應用，但必須經過醫療器材上市許可後，始得於實驗室外運用。 美國國會於1976年修正《聯邦食品藥物與化妝法（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）》後，將「體外診斷醫療器材」納入醫療器材的規範，同年美國食品藥物管理署（Food and Drug Administration, FDA）便宣佈對實驗室自行研發之檢驗技術（Laboratory Developed Tests, LDTs）行使「自由裁量權」（Enforcement Discretion），排除於《聯邦食品藥物與化妝法》的管理之外，讓實驗室內LDTs的應用可享較為寬鬆的空間[1] 。 換句話說，由於典型之LDTs僅為實驗室內部使用，且測試方式簡易，需求量亦不高，可由「醫療保險與醫療補助服務中心」（The Center for Medicare & Medicaid service, CMS）依據《臨床實驗室改進修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA）[2]》之規範，施行臨床實驗室的品質管理。臨床實驗室於通過CLIA認證後，即可將開發的LDTs進行臨床應用。 然而，1976年迄今，LDTs的發展已經有許多的變化，運作LDTs的實驗室往往獨立於醫療服務機構（Healthcare Delivery Entity）之外，而依賴於許多高科技的儀器、軟體來產生結果及解釋，增加了許多以往沒有的風險；其商業模式也已經大幅的改變，已經大量製造、用於直接的臨床診斷決策上[3]。因此，美國FDA認為有必要引進一個全面性的監管架構管理LDTs，而非像過去一樣，將其排除於《聯邦食品藥物與化妝法》的管理之外。 貳、重點說明 FDA近年來加強基因檢驗風險監管之具體行動，包括LDTs監管架構之研擬以及加強實務取締，以保障病人的權益。 一、LDTs監管架構指引草案 美國FDA曾於2014年公布兩項指導文件，分別為「實驗室自行研發檢驗方法監管架構指引草案[4]」以及「實驗室自行研發檢驗技術須執行通知上市與不良事件通報之草案[5]」（以下統稱LDTs監管架構指引草案）。LDTs監管架構指引草案希望提升LDTs的規管密度，並規劃將LDTs分為數個不同的類別，依據其風險程度的高低，分別要求其進行包含取得上市前許可、符合品質系統規範等不同程度之要求。 該指引草案公布後，受到各臨床實驗室、醫療單位、病人與傳統體外診斷試劑製造商、政府部門等熱烈討論。特別是業界擔憂監管密度的提高，會扼殺臨床實驗室的創新意願，使得實驗檢驗技術、方法與應用停滯，並耗費大量的人力與金錢成本。 美國FDA最後於2017年1月13日說明，短期內不會執行該指引草案內容，但會尋求更加全面的立法解決方案[6]。歸納各界對指引草案之看法，顯示對LDTs的額外監督是必要的，但對於如何監管則有不同看法，未來主管機關應基於下列原則，提出符合科學證據、經濟效益並兼顧臨床安全性之管理方案，重點摘述如下： （一）以風險等級為基礎，並分階段實施監督 之後的四年內將分階段要求LDTs逐步進行上市前審查，第一年實驗室必須回報LDTs所有的嚴重不良反應；第二年將要求與第三級高風險醫療器材具有相同用途的新型或改良LDTs，必須經過一致的上市前審查；第三年要求與第二級中風險醫療器材具有相同用途的新型或改良LDTs，必須經過一致的510(k)上市前通知；第四年則完成LDTs全面性的監督，並且原則上與醫療器材採取一致標準。 （二）以檢驗之分析效能與臨床有效性，作為核准基礎 目前CMS已有實驗室檢驗之臨床效用（clinical utility）審查，但與FDA上市前審查所需之分析效能與臨床有效性有所差異。是故，FDA將制定適合的審查標準，以減輕實驗室提交審查的負擔，並加速上市前審查的審核時間。 （三）不良反應通報系統 將參考既有醫療器材上市後監督機制（postmarket surveillance），監控LDTs在真實世界的效能及臨床結果（real-world performance and clinical outcomes）。 （四）健全實驗室之品質系統 FDA將會密切與CMS合作加強實驗室的品質系統要求，但會與既有CLIA等認證制度相互調和、不會重複監督。 （五）公開檢驗性能資訊供大眾取得 實驗室必須將LDTs檢驗的分析效度及臨床有效性等相關資訊，公開讓民眾可取得。 （六）免除特定類型檢驗之上市前審查 對於特定類型的LDTs可免除上市前審查、品質系統及註冊登記之義務，如：對健康影響較低者、罕見疾病使用之LDTs等。 二、加強基因檢驗之執法 （一）23 and Me遺傳健康風險個人基因體服務 雖然在LDTs規範上，美國FDA暫時未有全盤性的改變；但在個案上，開始有逐步的調整。美國FDA在2013年11月時，發函警告生技公司「23 and Me」，認為其銷售的「個人基因體服務」（personal genome service, PGS）應該屬於《聯邦食品藥物與化妝法》所規定的第三級醫療器材（風險程度最高的醫療器材），但由於其未取得美國FDA的上市前許可，因此應該立刻停售；其後，23 and Me將其旗下的「遺傳健康風險個人基因體服務」（PGS Genetic Health Risk）向美國FDA申請並取得第二級醫療器材許可[7]。 （二）Inova藥物反應基因檢驗 2019年另外一起案例，亦顯示美國FDA從嚴限制LDTs在實驗室外應用之決心。美國FDA於2019年4月4日向Inova基因體實驗室（Inova Genomics Laboratory）寄發通知函，表示其自行研發之MediMap Plus基因檢驗產品，用於預測病人對藥品的反應與接收度，必須先完成FDA上市前審查程序，始得進行商業販售[8]。 Inova基因體實驗室雖回覆表示，MediMap Plus基因檢驗產品屬於LDTs的範疇，所以不應該受到FDA上市前審查或任何標示要求之拘束。嗣後，FDA則直接寄發警告函，申明其並未針對LDTs創設任何責任免除條款，且為了促進公眾安全，FDA對於LDTs保留裁量權[9]。對於FDA的警告，Inova決定停止執行MediMap Plus之販售，也不會申請上市前審查[10]。 三、小結 由於基因檢驗之安全及確效涉及面向十分廣泛，美國監管體系主要係以《聯邦食品藥物與化妝法》之醫療器材規範，搭配行之多年的CLIA實驗室品質管理制度，以完備各環節之風險管理。申言之，即便基因檢驗技術僅屬實驗室內應用，並未在外流通，亦屬實驗室品質管理之範疇，必須依據CLIA實驗室分類進行能力測試或實地查核。 其次，美國對於LDTs的監管雖然認為不宜貿然與醫療器材規範一致，但未來仍將參考醫療器材的風險等級基礎，並盡量提高審查的效率，此趨勢與歐盟新的醫療器材法規[11]一致。 參、事件評析 我國近年來政府與民間在基因檢驗的監管上亦有所討論，特別是LDTs之管理方向、管制密度之取捨、實驗室品質標準等[12]。從美國醫療用基因檢驗監管趨勢觀之，建議我國未來或可釐清不同目的之基因檢驗，如商業用、實驗用、醫療用等，進而明確醫療用基因檢驗之監管密度，並依不同風險程度採取分級監理，以在新技術應用與病人權益保護之間取得平衡。 [1]Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug Administration, Draft Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Clinical Laboratories: Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests (LDTs), Oct. 03, 2014, https://www.fda.gov/media/89841/download (last visited Jan. 07, 2020), at 6-7. [2]42 USC 263a, available at https://www.govinfo.gov/content/pkg/USCODE-2011-title42/pdf/USCODE-2011-title42-chap6A-subchapII-partF-subpart2-sec263a.pdf (last visited Dec. 26, 2019). [3]呂雅情，〈實驗室自行研發檢驗技術(LDTs)的發展與法規管理現況〉，當代醫藥法規月刊，2018/02/09，https://www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/cc18e890-c1e3-4e6e-8bbd-45d7afd6cee9.pdf（最後瀏覽日：2020/01/07），頁17。 [4]Supra note 1, at 7-8. [5]id. at 30. [6]Food and Drug Administration, Discussion Paper on Laboratory Developed Tests (LDTs), Jan. 13, 2017, https://www.fda.gov/media/102367/download (last visited Jan. 07, 2020), at 1. [7]何建志，〈精準醫學趨勢下基因檢驗與消費者保護法律問題〉，《月旦醫事法報告》，第25期，頁44-45（2018）。 [8]Food and Drug Administration, Inova Genomics Laboratory, Apr. 04, 2019, https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/inova-genomics-laboratory-577422-04042019 (last visited Dec. 19, 2019). [9]Food and Drug Administration, Laboratory Developed Tests, Sep. 27, 2018, https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/laboratory-developed-tests?fbclid=IwAR3gOzax6O0eUx67IpZBNpmvPrW6ynuP0P99Dlt4AGKZtxvwGSoYOx5EmFA (last visited Dec. 19, 2019). [10]GenomeWeb, Inova Decides to End PGx Test Offerings in Response to FDA Warning Letter, Apr. 15, 2019, https://www.genomeweb.com/regulatory-news/inova-decides-end-pgx-test-offerings-response-fda-warning-letter#.XNkp0hQzbIU (last visited Dec. 19, 2019). [11]歐盟2017年5月25正式生效新版醫療器材法規（Medical Devices Regulations, MDR； Regulation (EU) 2017/745）以及體外診斷醫療器材法規（In Vitro Diagnostic Devices Regulations, IVDR；Regulation (EU) 2017/746）。 [12]蔡雅雯、林工凱、黃品欽、謝文祥，〈基因檢驗法規監管方向初探〉，《台灣醫界》，第62卷第12期，2019/12，https://www.tma.tw/ltk/108621207.pdf（最後瀏覽日：2020/02/06）。
行動上網吃到飽對電信產業之影響隨著4G開台，各家電信業者為獲取用戶數，爭相推出無限上網吃到飽方案，然在數據流量呈現爆炸性成長下，電信業者之收益卻持續下探。為解決此問題，本研究嘗試提出建議方案，期望實現我國對數位經濟之願景。
歐洲執委會公布安全，清潔，聯網式交通行動議程歐盟執委員會於2018年5月17日公布第三套安全，清潔和聯網式行動議程，該套行動也是最後一套實現歐洲運輸系統現代化的措施。 在2017年9月的國情咨文中，歐盟主席容克提出歐盟產業成為創新，數位化和低碳化均能領先於全球地位的目標。基於此原因，在交通領域執委會2017年5月和11月的提出兩套歐洲行動措施，其目標係讓所有歐洲人都能從享受更安全的交通，更少污染的車輛和更先進的技術解決方案，並同時加強歐盟產業業的競爭力。為此，本次議程聚焦包括未來車輛和基礎設施安全措施綜合政策;重型車輛的二氧化碳標準; 歐洲發展和製造電池的戰略行動計畫以及關於車聯網和自駕車的前瞻性戰略。 而歐洲能源聯盟表示：交通正到跨越一個新的技術前沿，透過能源聯盟的最終提案，將可幫助我們相關產業保持領先地位，並透過大規模研發關鍵技術解決方案，包括潔淨能源之電池技術和建置相關充電基礎設施，以解決碳排放，行車擁堵和降低事故發生。 歐盟氣候行動與能源專員亦表示：所有部門都必須為實現巴黎協議之氣候承諾做出貢獻，這就是為什麼歐盟在有史以來第一次訂定提提高燃油效率標轉和減少碳排放的標準，也為歐洲工業鞏固當前在創新技術領域的領導地位。 歐盟交通運輸專員亦表示：過去一年，執委會在通領域提出許多重大舉措，以提升未來交通安全、乾淨及聯網性。所有措施皆以乾淨且智慧的交通工具目標前進，並尋求各成員國和歐洲議會能支持該雄心壯志。 歐盟內部市場，產業，創業和中小企業專員表示：90％的道路交通事故係出於人為錯誤，目前提出新的強制性安全功能將減少事故的數量，並有利車聯網及自駕車技術發展。 本次議程內容簡介如下 交通安全 從2001年至今道路死亡人數減少已了一半以上，然2017年歐盟境內仍有25,300人交通事故身亡，及13.5 萬人受重傷。因此，歐盟執委會建議新型車輛應配備先進的安全功能，例如用於汽車的先進緊急煞車和車距保持輔助系統或卡車對於周遭行人和用路人之檢測系統。此外，委員會將幫助成員國能在危險路段進行系統性改善建設投資。預計將可挽救多達10,500人的生命，並在2020-2030年期間避免接近6萬人的嚴重受傷，從而為歐盟實現2050年接近零死亡和重傷的長期目標做出貢獻。 交通能源清潔性 歐盟執委會將提出有史以來第一個重型車輛的二氧化碳排放標準來完成低排放交通系統的計畫。此外，2025年，新卡車的二氧化碳平均排放量必須比2019年低15％。2030年，新卡車與2019年相比，必須達到至少30％的減排目標。該目標符合可協助歐盟於巴黎協議所作的承諾，並將使運輸公司（主要是中小企業）透過降低油耗（5年25,000歐元）節省大量成本。為了進一步減少二氧化碳排放，委員將會促進更多的先進低汙染的車輛（例如：改善汽車動力學、輪胎等零件）。此外，委員會將提出一個全面的行動計畫，將有助於在歐洲建立一個具有競爭力和永續性發展的電池生態系統。 車聯網及自駕車 目前越來越多地車輛已配備駕駛員輔助系統，並朝完全自動駕駛車輛目標邁進。因此，該戰略將著眼於道路使用者之間的新協同操作，此將為整個交通系統帶來巨大的利益。運輸將變得更安全，更清潔，更便宜，並使老年人和行動不便的人更方便。此外，執委會建議建立一個全數位化的貨運資訊交換環境，以促進物流運作的數位資訊流。
印度電子及資訊科技部公告封鎖數款由中國企業開發之應用程式2020年6月、9月及11月，印度電子及資訊科技部（Ministry of Electronics and Information Technology, MeitY）分別發布三項公告，內容為封鎖數款具資安風險之應用程式，並直接列出名單，總數一共高達220款。三項公告分別如下： 政府封鎖59款有害印度主權之完整性、防禦力、國家安全及公共利益的手機應用程式（Government Bans 59 mobile apps which are prejudicial to sovereignty and integrity of India, defence of India, security of state and public order）。 政府封鎖118款有害印度主權之完整性、防禦力、國家安全和公共利益的手機應用程式（Government Blocks 118 Mobile Apps Which are Prejudicial to Sovereignty and Integrity of India, Defence of India, Security of State and Public Order）。 政府禁止國內使用者使用43款手機應用程式（Government of India blocks 43 mobile apps from accessing by users in India）。 三項公告皆指出依照資訊技術法（Information Technology Act 2000）第69A條之規定，中央政府為保護印度主權之完整性、國家安全、公共利益而有必要，得透過命令封鎖、監視或解密由特定電腦資源（computer resource）產生、傳送、儲存或管理的資料。依照同法第2條第1項第k款，電腦資源係指電腦設備、電腦網路、軟體或應用程式。 電子及資訊科技部進一步表示，經民眾檢舉後調查發現，在手機Android及iOS系統之應用程式商店中，有許多應用程式未經使用者授權就存取其重要資料，並傳輸到印度境外的伺服器，不僅對印度人民隱私造成威脅，更損害印度國家安全與公共利益。有鑑於此，電子及資訊科技部決定封鎖此類具資安風險之應用程式，將名單中所列應用程式自應用程式商店中下架，名單中包括TikTok、WeChat、淘寶、支付寶、微博等應用程式。由於名單中大多數皆屬中國企業開發之應用程式，外界普遍認為是今年6月中印軍隊於邊界西段加勒萬河谷（Galwan Valley）發生衝突，因此印度透過封鎖中國資通訊服務之手段以牽制對方，預計此舉將導致兩國關係更加緊張。